기초과학연구원 혈관 연구단을 중심으로 한 연구진이 알츠하이머병 모델 생쥐에서 흥분성 신경세포의 ERBB4가 여러 병리 변화를 잇는 후보 기전이라고 제시했다. 과학기술정보통신부는 연구 결과가 한국시각 27일 국제학술지 네이처에 게재됐다고 밝혔다. 논문이 보여준 것은 생쥐에서의 개입 결과와 사람 뇌 조직·전사체 자료에서의 연관성까지다. 환자에게 적용한 치료 효과로 확대해 읽어서는 안 된다.
무엇을 새로 찾아냈나
연구진은 알츠하이머병 모델 생쥐의 해마에서 신경회로를 자극하는 흥분성 신경세포가 과도하게 활성화되고, 이를 억제하는 신경세포의 활성은 낮아지는 변화를 관찰했다. 별세포와 미세아교세포가 흥분성 시냅스를 더 많이 제거하는 반면 억제성 시냅스 제거는 줄어드는 불균형도 분석했다.
단일핵 RNA 염기서열 분석에서는 질병 초기에 특징적인 변화를 보이는 흥분성 신경세포 집단이 나타났다. 연구진은 이 집단을 초기 반응성 흥분성 신경세포로 부르고, 정상적으로는 억제성 신경세포에서 주로 관찰되는 ERBB4가 이 세포 집단에서 비정상적으로 증가한 점에 주목했다.
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제거 실험이 보여준 방향
연구진은 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서 Erbb4를 선택적으로 제거했다. 네이처 논문 초록에 따르면 이 개입 뒤 비정상적인 신경망 활동과 시냅스 손실, 반응성 교세포 변화, 아밀로이드 플라크 축적, 인지 결손이 완화됐다.
과기정통부 보도자료는 아밀로이드 플라크의 형성 면적과 수량이 50% 이상 감소했다고 설명했다. 이 수치는 특정 생쥐 모델과 실험 조건에서 나온 결과다. 사람 환자의 증상 개선율이나 치료 성공률을 뜻하지 않는다.
반대 방향 실험의 의미
정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 Erbb4를 과발현한 실험에서는 아밀로이드 플라크가 없는 상태에서도 신경회로 과흥분과 시냅스 불균형, 반응성 교세포 변화 같은 알츠하이머병 유사 표현형이 나타났다. 연구진은 ERBB4 아래쪽의 mTOR 신호가 이 과정에 필요하다고 분석했다.
유전자를 줄였을 때 여러 병리가 완화되고 늘렸을 때 플라크 없이 유사 병리가 나타난 양방향 개입은 생쥐에서의 인과 근거를 강화한다. 다만 논문이 필요성과 충분성을 직접 제시한 범위는 초기 반응성 흥분성 신경세포 형성과 반응성 교세포 변화이며, 이 결과가 사람 질환에서 그대로 성립한다는 뜻은 아니다.
사람 자료는 무엇을 뒷받침했나
과기정통부는 446명의 뇌 조직 분석에서 흥분성 신경세포의 ERBB4 발현 증가가 아밀로이드 축적과 인지기능 저하에 연관됐다고 밝혔다. 네이처 논문은 사람 알츠하이머병 전사체 자료에 대한 매개 분석이 ERBB4와 아밀로이드 병리, 타우 확산, 인지 저하를 잇는 모형을 뒷받침한다고 설명한다.
사람 자료는 생쥐에서 찾은 경로가 환자 조직에서도 검토할 가치가 있음을 보여준다. 그러나 관찰 자료의 발현 연관성과 환자에게 표적 약물을 투여해 효능을 확인하는 임상시험은 증거 수준과 질문이 다르다.
치료제로 읽기 전에 볼 한계
이번 연구의 핵심 개입은 생쥐 신경세포의 유전자 발현을 선택적으로 조절하는 방식이다. 논문 저자도 생쥐 연구가 아밀로이드 생성형 알츠하이머병 모델에 한정됐다고 적었다. 논문과 정부 보도자료에는 사람 대상 투여 시험의 용량, 안전성, 부작용, 임상 효능 결과가 제시되지 않았다. ERBB4를 잠재적 치료 표적으로 부를 수는 있어도 이미 검증된 치료법이라고 부를 근거는 없다.
ERBB4와 mTOR는 여러 세포 기능에 관여한다. 실제 치료 후보를 만들려면 어떤 뇌세포에서 언제 신호를 조절할지, 다른 조직에 미치는 영향은 무엇인지, 기존 병리 단계에서도 효과가 유지되는지를 별도로 확인해야 한다.
산업계가 확인할 다음 단계
후속 개발에서 먼저 필요한 것은 표적의 선택성과 재현성이다. 서로 다른 알츠하이머병 모델과 사람 유래 세포에서 같은 경로가 관찰되는지, ERBB4를 조절했을 때 신경회로와 인지 관련 지표가 함께 개선되는지 확인해야 한다.
논문 게재는 기전 연구의 중요한 이정표지만 제품 승인이나 임상 성공의 대체물이 아니다. 기술이전이나 치료제 개발 소식이 이어질 경우 전임상 독성, 약물 전달, 임상시험 단계와 평가변수를 구분해 보는 것이 연구 성과를 과장 없이 판단하는 기준이 된다.
